本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
因一次飞机上的意外，一个掌握惊人解锁技巧的冷漠男人引起了女刑警秦左漫的注意，在一次诡异的密室杀人案件中，秦左漫意外发现他竟是公安大学新聘请的安全专家木夏。随着千奇百怪的密室案不断涌现，一根筋的“大小姐”秦左漫、闷骚的“技术宅”木夏、脱线的“网红”小警察谭佑，这支欢喜冤家三人组，一次次迎接不可能的挑战，一一开启上锁的房间，而被锁闭的真相也被逐渐揭开……
上世纪30年代的东北，在一家名为“和平饭店”的奢华酒店中，一群神秘的客人被封锁其中，在一个闭合的空间内合纵连横，展开了长达十天240小时的生死博弈，更是牵动了当时的世界格局。东北敖东城黑瞎子岭土匪二当家王大顶，在追查一批即将流入民间的鸦片膏时意外进入到和平饭店内，并遇见了南铁情报部门机构特聘的行为痕迹分析专家陈佳影。此刻，警长窦仕骁为了追查携带重要证据胶卷而潜入和平饭店的文编辑，下命令封锁整个和平饭店。陈佳影作为潜伏的共产党，为了能将藏有日本在东北试验细菌武器证据的胶卷送出和平饭店，并突破日本宪兵队的包围，只好和萍水相逢的王大顶假扮夫妻，躲避日伪敌人的调查。与此同时，作为世界政治格局的缩影，和平饭店入住的每个客人都不简单，日本、德国、美国、法国、苏联、中统、军统等各方代表都将在和平饭店内展开合作和斗争。
1977年是个不平凡的年份，祸国殃民长达十数年的四人帮在上一年被粉碎，因此这可以算是中国老百姓翘首企盼许久的舒心快乐年了。在故宫博物院从事古建筑修复工作的冯泰年（马精武 饰）人逢喜事精神爽，国家安泰，子女们也颇有出息。当然快乐的顶点或许正是诸多不如意的开始。长子建栋（倪大红 饰）在改革开放的浪潮下放下祖辈的手艺，转而倒腾家具；二儿子冯建梁（邵兵 饰）辞职下海，赚不到钱的他被媳妇挤兑得没有一点尊严；接了母亲班的老三建业（刘燕军 饰）也渐渐后悔当初的决定。准备接母亲安玉贞的班；小女儿冯建敏（杨若兮 饰）在高考的道路上屡战屡败，屡败屡战；曾经批斗过父亲的建珍（徐帆 饰）返城，年年饱受前夫杨兴安（刘威 饰）的纠缠骚扰。
本剧反映周恩来从1938年底代表中国共产党同国民党进行国共合作、领导南方局、国统区和南方各省党的工作、军队工作、情报工作、统战工作及宣传文化教育工作。首次全景式展示了皖南事变、重庆大轰炸、双十协、四八事件等重大历史事件，“重庆大轰炸”被再次搬上荧屏。该剧通过汪精卫投敌，皖南事变，重庆大轰炸，国共在抗日中的冲突，周恩来结识多民主、知名人士、从张冲、张治中、冯玉祥到黄炎培、张澜、马寅初、梁漱溟、陶行知、郭沫若、阳翰笙、胡风、老舍等，许多人是因为认识了周恩来才了解中国共产党。周恩来领导情报工作，王昆仑利用特殊身份，及时了解国民党上层动态，鼓动亲美派、太子派、爱国将领反对投降；阎宝航及时获取德国进攻苏联的情报；胡宗南身边的人准确提供蒋介石闪电进攻延安的情报。
现代美妆博主宋知韵一脚踩空成了宋代花魁柳如烟（胡亦瑶 饰），却意外卷入一场惊天阴谋之中，为探查事情真相潜伏浣月楼，携手腹黑小公爷顾承烨（秦天宇 饰）一路开挂，揭露惊天秘密。
为活命在月圆之夜猎取元阳的玉腰奴，反给追捕自己的权臣种下相思蛊，从此猎物与猎手易位，两人从利用与对抗走向为真爱颠覆天下，终为族群沉冤昭雪，结下旷世奇缘。
1942年，正在抗日战争焦灼之时，日军突袭新四军在北方地区的一处兵工厂，保卫兵工厂的独立团特务连浴血奋战，终因寡不敌众，阵地失守，连长孔圆被俘。孔圆的哥哥孔方是一名大学数学教授，精通数学逻辑分析，曾留学日本，对日军的情况有所了解。在新四军帮助下，孔方和未婚妻——心理学教授向海音混进日军占领区，里应外合，发动反攻，成功救出了弟弟和兵工厂人员并夺回了阵地。本剧取材于黄崖洞兵工厂保卫战以及众多兵工厂事迹，用普通人的事迹展现出一幅各阶层人民联合抗战的生动历史画卷。
肉身之眼晦暗不明，见近不见远，见前不见后，见明不见暗，看到的并非确凿无误存在。外表看起来丝毫没有任何存在感的夏冬青（刘智扬 饰），有一个不为人知的秘密，他可以看到另一个世界的众生。自幼在孤儿院长大的他大学刚刚毕业，正准备考研，此时他正四处求职打工。在此期间，冬青被444号便利店录取。据说这家便利店半夜12点后会闹鬼，原来这里正是两个不同纬度空间上的连接点在冥界担任公务员的赵吏（于毅 饰）直接管理着便利店，他自称“灵魂摆渡人”，每天迎来送往，指引鬼魂们去往应该去的世界。冬青和性格直爽的女孩王小亚（肖茵 饰）则成为一个个灵异事件的见证者。
林兮迟（宋伊人 饰）成长在一个破碎的家庭之中，母亲的缺席让她从很久以前起就对爱情失去了信心。许放（张耀 饰）是林兮迟青梅竹马的玩伴，他目睹着自己的好友一天一天的长大成人，经历着人生中必不可少的心碎和坎坷，虽然心中充满了爱怜，却也无计可施。许放能够做的，只有隐藏起内心里对于林兮迟汹涌的感情，化作沉默但永恒的大海，默默守护在林兮迟的身边。害怕受到伤害的林兮迟关闭了自己的恋爱神经，虽然许放永远不离不弃的陪伴着她，但是对于她来说，许放永远是哪个人畜无害的大哥哥而已。当有一天，林兮迟忽然意识到许放对自己的感情时，惊慌失措的她能否正视自己的内心呢？
利比亚撤侨事件中，中国军人林浩楠在执行危险救援任务时救下战地记者海蓝，两人不打不相识，却是缘分的开始。为响应国家“军事力量走出去”战略，陆军组建了以林浩楠为指挥官的首支维和作战部队“维和步兵营”。不料海蓝也加入到步兵营的训练当中，两人在训练中成为欢喜冤家，互生情愫。随后林浩楠带领步兵营将士前往西非维和，临行前，林浩楠为保护海蓝，决定与她分手。不料在非洲艰难危险的维和工作中，海蓝在一个完全意想不到的场合再次出现。两人再度重逢，感情更近一步。在重重危机下的异国，他们面对鬼影一般的敌人，面临着炮火甚至是细菌战的生死威胁，两颗心几次分离又几次交融，最终两人圆满完成维和任务，双双被授予“和平勋章”。
年轻状元郎陆江来（侯明昊 饰）上任淳宁知县后屡破奇案，却因卷入一桩杀妻旧案，从官场新星沦落至绝境。濒死之际，幸得茶王之女荣善宝（娜扎 饰）搭救。两人联手整顿家族、开拓茶道，在茶园里缔结了一段爱情佳话。
大理王子段誉（金基范 饰）从小酷爱琴棋书画，却对家中的武林绝学毫无兴趣。他不满家人介绍的对象，于是逃走，遇见了可爱少女钟灵，随后开始他传奇的江湖生活。丐帮帮主乔峰（钟汉良 饰）义薄云天，武功盖世，率领丐帮，威震中原武林。无奈一个长老的离奇死亡，揭开了乔峰不为人知的身世之谜。从此丐帮帮主的人生起了一百八十度的转变。少林寺底层和尚虚竹（韩栋 饰）从小在少林寺长大，敲钟念佛，慈悲为怀。一次随着师傅的出游，歪打正着解开了一个几十年未有人解开的棋局，竟得到武林前辈的一生绝学，更遇上让他一生难忘的女人。三人后来结成了义兄弟，一起经历着江湖的风风雨雨。
